这项发现了不起！阿尔茨海默病未来或有新的防治方法-众创网-数字赋能专家

这项发现了不起！阿尔茨海默病未来或有新的防治方法

众创网2020-04-07

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种神经退行性疾病，俗称“老年痴呆症”。这是一种多发于老年人的“残忍”疾病，也是当今社会无法逃避的健康挑战。AD 已经成为患者、家庭和社会的沉重负担，其发病机理尚未完全清楚，目前针对 AD的药物只能缓解病情，并无法有效治疗。

日前，在业内知名学术刊物《生命科学研究》上，深圳大学生命与海洋科学学院赵俊一团队发表论文《阿尔茨海默病中Tau蛋白与线粒体损伤》称，通过分析AD患者神经元，发现病理性tau蛋白对线粒体动力学、形态、自噬、功能等方面造成的损伤，认为从保护线粒体损伤角度研发防治AD药物的可行性。

图片来源网络

主因：线粒体功能损伤

AD其主要特点为记忆缺失和认知损伤，主要病理特征是神经细胞间β淀粉样蛋白(amyloid β-protein， Aβ)多肽组成的淀粉样沉积(senile plaques，SP)、神经细胞内过度磷酸化 tau 蛋白组成的神经纤维缠结(neUrofIbrlary tangles，NFTs)以及神经元丢失。电镜形态测定分析显示，AD患者多个脑区的神经元中线粒体的形态改变且数量明显减少。相关生物信息学分析也表明，AD患者的脑部尸检结果呈现线粒体功能受损以及神经元功能障碍。

图片来源网络

线粒体是细胞的“动力工厂”，其通过有氧呼吸，进行三羧酸循环和氧化磷酸化，产生 ATP能量供细胞使用。马达分子携带着线粒体在细胞内转运，可以将其产生的能量在细胞内进行合理的分配。线粒体还是细胞内的钙库，调节细胞钙稳态。在正常的细胞生命活动中，线粒体通过分裂和融合调节线粒体的长度和大小，线粒体的分裂增强可促进受损的线粒体通过自噬途径清除。而线粒体自噬是细胞选择性自噬的一种，主要是为了清除过剩或受损的线粒体，减少受损线粒体的聚集。

在AD 病人和转基因AD小鼠中人们均发现，患者的海马样本中存在线粒体自噬缺陷，海马神经元的受损线粒体数量变得更多，且形态发生改变，变得更小。此外，与线粒体代谢功能相关的关键酶如细胞色素c氧化酶、丙酮酸脱氢酶(pyruvate dehydrogenase， PDH)等的表达水平及活性显著下降，并最终导致线粒体功能损伤，代谢异常，ATP生成量减少，临床表现突出。

诱因：tau蛋白异常聚集

诸多报道证明AD中的线粒体功能障碍与tau蛋白有关。

图片来源网络

第一，病理性tau蛋白可造成线粒体功能损伤。有研究显示，在体外培养的原代神经元中过表达tau蛋白能够降低ATP的水平和ATP/ADP的比例，同时在细胞培养72h后抑制复合物I的活性，会导致细胞存活率显著降低。在对FTDP-17患者中诱导多能干细胞 (induced pluripotent stem cell，iPS cell)衍生的神经元进行实验时，人们发现 4R-tau产量增加，同时线粒体膜电位增加、线粒体NADH量降低、复合物I活性降低、ATP产量减少、ROS大量增加。

第二，tau蛋白截短体和Aβ协作诱导线粒体缺陷。Tau蛋白Asp421处的截断发生在阿尔茨海默病早期，该截短的tau蛋白在神经元细胞模型中可引起氧化应激水平增加、胞内钙离子水平上升、线粒体膜电位降低，从而破坏线粒体膜的完整性，导致线粒体功能障碍。进一步研究表明，该截短的tau蛋白还能够显著增强原代神经元中Aβ诱导的线粒体损伤。该团队认为，这可能是AD中神经元功能障碍的原因之一。

第三，tau蛋白通过激活细胞的未折叠蛋白响应(unfolded protein response, UPR)导致线粒体功能障碍。他们发现在转tau和tau-P301L的SH-SY5Y细胞中分别有48和52个UPR基因上调，同时ATP产量和线粒体膜电位均下降。过表达tau会激活UPR系统，细胞为了减缓内质网应激压力，可能会通过影响核糖体的装配，抑制蛋白质翻译，使线粒体蛋白质的合成受阻，从而引起线粒体功能障碍。

此外，也有研究认为 tau 蛋白是通过破坏线粒体膜通道孔(mitochondrial permeability transition pore，mPTP)导致了线粒体功能损伤。相关研究发现，在AD患者大脑皮质组织中VDAC1的水平升高，VDAC1能够与AD患者或转基因AD小鼠脑中的Aβ和磷酸tau相互作用，从而阻断mPTP，导致AD患者中的线粒体功能障碍，这也是原因之一。

干扰线粒体靶点治疗AD或可行

《2018年世界阿尔茨海默病报告》的数据显示，全球AD患者人数约5千万，2018年全球AD相关花费为1万亿美元。自2003年至今，尚未有治疗AD的药物被批准，大部分针对Aβ 或APP剪切酶的AD药物的失败。因此，赵俊一团队认为，研发防治AD的药物，从逆转病理性tau蛋白引起的线粒体损伤，或增强线粒体自噬为，或为可行策略。

一方面增强线粒体功能和线粒体蛋白质的稳定性，可以减少有害蛋白质聚集体的形成。研究报道，用冈田软海绵酸(okadaic acid)孵育的SH-SY5Y细胞呈现出tau蛋白的过度磷酸化、线粒体损伤及神经元萎缩，而euscaphic acid和corosolic acid两种三萜酸化合物能够降低这些细胞中的tau蛋白磷酸化水平，同时减少线粒体ROS水平，增加线粒体膜电位，最终达到保护神经元的目的。实验中，用线粒体靶向抗氧化剂SkQ1治疗12至18月龄的AD模型OXYS大鼠后，线粒体的结构和功能得到改善，神经元丢失和突触损伤被逆转，海马中Aβ1-42和tau蛋白过度磷酸化的水平被降低，大鼠的学习能力和记忆力得到提高。